Agonistes GLP-1 et inhibiteurs SGLT2 : les nouveaux traitements du diabète

Jusqu'au milieu des années 2010, le traitement du DT2 reposait sur la metformine + sulfamide + insuline. L'arrivée des agonistes GLP-1 puis des inhibiteurs SGLT2 a profondément modifié la hiérarchie thérapeutique : au-delà de la baisse glycémique, ces classes ont démontré un bénéfice sur les événements cardiovasculaires majeurs, la mortalité et la néphroprotection.

Depuis 2023, la HAS recommande officiellement d'introduire ces classes dès la bithérapie chez les patients à haut risque cardiovasculaire ou rénal — sans attendre l'échec de plusieurs paliers. C'est un changement de paradigme : on ne traite plus seulement la glycémie, on traite aussi le cœur, le rein et le poids en même temps. Cette approche intégrée, confirmée par les grands essais EMPA-REG, DECLARE, LEADER et REWIND, redéfinit la conception même du « bon contrôle » du DT2.

Agonistes du récepteur GLP-1

Le GLP-1 (glucagon-like peptide 1) est une hormone intestinale qui stimule la sécrétion d'insuline en fonction du glucose, réduit le glucagon, ralentit la vidange gastrique et agit sur la satiété centrale. Les molécules disponibles en France (ANSM 2024) :

• Liraglutide (Victoza) : injection quotidienne sous-cutanée, 0,6 à 1,8 mg/j.
• Dulaglutide (Trulicity) : injection hebdomadaire, 0,75 à 4,5 mg/semaine.
• Sémaglutide injectable (Ozempic) : injection hebdomadaire, 0,25 à 2 mg/semaine.
• Sémaglutide oral (Rybelsus) : comprimé quotidien à jeun, 3 à 14 mg/j.

Bénéfices (méta-analyses Lancet 2021, essais LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) :

• Baisse d'HbA1c : −1 à −1,5 point.
• Perte pondérale : −3 à −8 kg selon la molécule et la dose.
• Réduction des événements cardiovasculaires majeurs : −12 à −14 % chez les patients à risque.
• Néphroprotection modeste : ralentissement du déclin du DFG et de la progression de l'albuminurie.

Effets secondaires : nausées, vomissements, diarrhée (20 à 40 % en début de traitement, souvent transitoires). Rare risque de pancréatite aiguë (ANSM). Contre-indication en cas d'antécédent de carcinome médullaire thyroïdien ou de néoplasie endocrinienne multiple.

Inhibiteurs SGLT2 (gliflozines)

Le SGLT2 (co-transporteur sodium-glucose 2) réabsorbe 90 % du glucose filtré dans le rein. L'inhiber provoque une glycosurie (passage du glucose dans les urines), abaissant la glycémie, le poids et la tension. Molécules disponibles :

• Dapagliflozine (Forxiga) : 5 à 10 mg/j.
• Empagliflozine (Jardiance) : 10 à 25 mg/j.
• Canagliflozine (Invokana) : 100 à 300 mg/j.
• Ertugliflozine (Steglatro) : 5 à 15 mg/j.

Bénéfices (essais EMPA-REG OUTCOME, DECLARE, CANVAS, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced) :

• Baisse d'HbA1c : −0,6 à −1 point.
• Perte pondérale : 2 à 4 kg.
• Baisse tensionnelle : −3 à −5 mmHg systoliques.
• Réduction de l'insuffisance cardiaque aiguë de 30 à 35 %, quelle que soit la fraction d'éjection.
• Ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chronique (−39 % d'évolution vers la dialyse dans EMPA-KIDNEY 2023).
• Réduction de la mortalité cardiovasculaire de 14 à 38 % selon les populations.

Effets secondaires : infections urinaires et mycoses génitales (5 à 15 %), déshydratation, hypotension orthostatique, rare acidocétose euglycémique (ANSM 2021), risque d'amputation distale avec la canagliflozine (signal ayant conduit à des précautions en cas d'AOMI connue).

Recommandations HAS 2023 : quand les utiliser ?

La HAS a intégré ces classes dans sa stratégie révisée. Quatre paliers successifs, chacun à ajuster selon le profil cardio-rénal et l'observance.

Comparer GLP-1 et SGLT2

Les deux classes partagent l'effet glycémique et le bénéfice cardio-rénal, mais leurs profils diffèrent nettement. Le choix repose sur le poids, la fonction cardiaque et rénale, la préférence d'administration (injection vs comprimé), et parfois le coût.

Place des GLP-1 dans l'obésité

La liraglutide (Saxenda 3 mg/j) et le sémaglutide (Wegovy 2,4 mg/semaine) sont également autorisés comme traitement de l'obésité (IMC ≥ 30, ou ≥ 27 avec comorbidité). Dans l'essai STEP-1 (NEJM 2021), le sémaglutide 2,4 mg a induit une perte pondérale moyenne de −14,9 % à 68 semaines, très supérieure aux traitements antérieurs. Le tirzépatide (Mounjaro, Zepbound) — double agoniste GLP-1/GIP — a obtenu en 2024 des pertes de 20 à 22 % dans l'essai SURMOUNT-1, redéfinissant les attentes. En France, Wegovy n'est pas remboursé hors diabète en 2026 ; son accès reste donc limité aux patients qui peuvent financer le traitement en dehors de la Sécurité sociale. Le débat de remboursement est ouvert et devrait évoluer dans les prochaines années, à mesure que les données médico-économiques s'accumulent.

Association avec la metformine et l'insuline

• GLP-1 + metformine : combinaison majeure en bithérapie ; des formes combinées existent (Xultophy = liraglutide + dégludec).
• SGLT2 + metformine : combinaisons fixes disponibles (Xigduo, Synjardy).
• GLP-1 + SGLT2 + metformine : trithérapie de plus en plus prescrite en haut risque cardio-rénal.
• GLP-1 + insuline : synergie démontrée, permet de réduire les doses d'insuline et de limiter la prise de poids.

Comment bien démarrer un GLP-1 ou un SGLT2

Le début du traitement est souvent le moment le plus délicat : les nausées des GLP-1 et les mycoses des SGLT2 peuvent décourager un patient mal préparé. Quelques règles pragmatiques facilitent la phase d'adaptation.

GLP-1 : montée lente, repas légers. Tous les GLP-1 injectables se prescrivent à dose faible les 4 à 8 premières semaines, puis augmentent par paliers. Pendant cette phase, fractionner les repas, éviter les aliments gras et frits, boire suffisamment en dehors des repas. 80 % des nausées disparaissent à 8-12 semaines. En cas de vomissements répétés, ralentir la montée de dose plutôt que d'arrêter d'emblée.

SGLT2 : hygiène intime et hydratation. Le passage du glucose dans les urines favorise les infections urinaires et les mycoses, surtout chez la femme et chez les hommes non circoncis. Toilette quotidienne à l'eau claire (pas de savon antiseptique), séchage minutieux, boire 1,5 à 2 L/j. Prévenir le médecin devant toute brûlure urinaire, écoulement ou démangeaison. La plupart des épisodes se traitent en ambulatoire sans arrêter le SGLT2.

Dans les deux cas, surveillance biologique simple. Ionogramme, créatinine et DFG avant initiation, puis à 3 mois. Sous SGLT2, contrôle additionnel en cas d'événement aigu (gastro-entérite, chirurgie, canicule). Sous GLP-1, aucune surveillance spécifique hors suivi de l'HbA1c et du poids.

Le cas particulier de l'insuffisance cardiaque

L'une des révolutions thérapeutiques des cinq dernières années est l'extension des SGLT2 à l'insuffisance cardiaque, même chez les patients non diabétiques. Les essais DAPA-HF (dapagliflozine, NEJM 2019), EMPEROR-Reduced (empagliflozine, NEJM 2020) puis EMPEROR-Preserved (2021) ont démontré un bénéfice constant : moins d'hospitalisations, moins de mortalité cardiovasculaire, à toutes les fractions d'éjection. La HAS a suivi en 2022-2023 en intégrant ces molécules au traitement de fond de l'insuffisance cardiaque chronique. C'est la première fois depuis les bêta-bloquants et les IEC qu'une classe médicamenteuse apporte un bénéfice aussi net dans cette pathologie. Pour un patient diabétique avec insuffisance cardiaque, le SGLT2 devient le choix de bithérapie par défaut.

Tirzépatide et avenir des incrétines

Le tirzépatide (Mounjaro dans le diabète, Zepbound dans l'obésité) est un double agoniste GLP-1 / GIP commercialisé depuis 2024. Dans SURPASS-2 (NEJM 2021), il a baissé l'HbA1c de −2 points à dose maximale — un gain sans précédent. Dans SURMOUNT-1 (NEJM 2022), il a induit une perte pondérale moyenne de 20 à 22 % sur 72 semaines, se rapprochant des résultats de la chirurgie bariatrique. Plusieurs autres molécules sont en développement (retatrutide triple agoniste, survodutide, orforglipron oral), laissant entrevoir une décennie 2020-2030 aussi riche pour le diabète que l'a été celle des statines pour le cholestérol.

Précautions pratiques

• Surveillance rénale : SGLT2 contre-indiqué si DFG < 25–30 mL/min (selon la molécule).
• Hydratation : attention aux déshydratations (vomissements, gastro-entérite, fortes chaleurs) : suspendre temporairement le SGLT2.
• Chirurgie : arrêt du SGLT2 3 jours avant toute chirurgie programmée (risque d'acidocétose).
• GLP-1 et retard vidange gastrique : prévenir l'anesthésiste lors de toute intervention.
• Hygiène intime rigoureuse sous SGLT2 pour prévenir mycoses.
• Arrêt progressif des GLP-1 si intolérance digestive sévère.

Scénarios pratiques

Homme de 62 ans, DT2, post-infarctus, IMC 31

Contexte classique à haut risque cardiovasculaire. La HAS (2023) préconise d'emblée une bithérapie metformine + GLP-1 ou SGLT2, sans attendre l'échec glycémique. Ici, le profil « obésité + post-IDM » oriente vers un GLP-1 (sémaglutide 1 mg/semaine) qui fait perdre du poids et réduit les événements cardiovasculaires. L'objectif est une HbA1c < 7 %, une perte pondérale de 5 à 10 %, et un suivi cardiologique étroit.

Femme de 70 ans, DT2 ancien, insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite

Le profil IC oriente vers un SGLT2 (empagliflozine 10 mg/j ou dapagliflozine 10 mg/j) d'emblée, avec un bénéfice démontré sur la mortalité et les hospitalisations (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced). La metformine reste la base si le DFG le permet. Surveillance du poids, de la tension et de la kaliémie à 1 mois.

Jeune adulte de 45 ans, DT2 récent, IMC 35, pas de complication

Sans haut risque cardiovasculaire avéré, la metformine reste le premier choix. Toutefois, l'IMC 35 et l'âge jeune plaident pour un GLP-1 rapidement si la metformine seule ne suffit pas — la perte pondérale durable peut modifier radicalement le pronostic à 20 ans. Le sémaglutide oral (Rybelsus) est une option pour les patients réticents à l'injection.

Ce qu'il faut retenir

• Les GLP-1 et les SGLT2 ont transformé la prise en charge du diabète de type 2 : au-delà de la glycémie, ils agissent sur le poids, le cœur et le rein de manière simultanée.
• La HAS (2023) recommande leur introduction en bithérapie dès la présence d'un haut risque cardiovasculaire ou rénal.
• Le choix entre GLP-1 (priorité au poids et au risque d'AVC) et SGLT2 (priorité à l'insuffisance cardiaque et à la protection rénale) dépend du profil individuel de chaque patient.
• La tolérance s'améliore nettement avec une titration progressive des doses et le respect de règles pratiques simples (alimentation fractionnée sous GLP-1, hygiène intime rigoureuse sous SGLT2, hydratation suffisante).
• Le tirzépatide et les futures molécules multi-agonistes laissent entrevoir un changement de génération thérapeutique dans la prochaine décennie, avec des perspectives qui rejoignent les résultats de la chirurgie bariatrique sur la perte pondérale durable.